2021年6月2日，《晚期肾癌二线治疗选择》在线顺利举行，本期由陆军军医大学附属新桥医院泌尿外科副主任医师方针强教授担任会议主席，由四川大学华西医院泌尿外科副主任医师鲍一歌教授和云南省肿瘤医院泌尿外科副主任医师李瑞乾教授以及会议主席方针强教授分别带来《阿昔替尼药代动力学》、《阿昔替尼是否能在晚期肾癌免疫治疗中位居基石地位》和《晚期肾癌合理用药》的内容分享。 四川大学华西医院泌尿外科副主任医师鲍一歌教授分享《阿昔替尼药代动力学》的相关内容。 激酶是分子信号通路的“开关”，它通过将ATP等高能分子的磷酸基团传递给氨基酸的羟基使其磷酸化；人体基因组共518种激酶，激酶信号异常在肿瘤生长机制中发挥重要作用，因此激酶抑制剂是重要的抗肿瘤药物之一。阿昔替尼是血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI），我们知道一代TKI包括舒尼替尼、索拉非尼，二代TKI包括培唑帕尼、cabozantinib/ target=_blank class=infotextkey>卡博替尼和仑伐替尼等，而阿昔替尼因其效价增加、选择性更高等优势成为第三代TKI药物。 EAU指南推荐阿昔替尼作为二线治疗以及联合免疫治疗。阿昔替尼具有极强的VEGFR抑制作用，可作为二线药物；另外阿昔替尼的药物半衰期非常短，所以需要一日两次服用，也正因为这一点阿昔替尼适用于新辅助治疗。靶向药物时代，新辅助VEGFR-TKI药物单用能够缩小肿瘤体积，一项II期研究结果显示，阿昔替尼新辅助治疗局部晚期非转移性透明细胞肾细胞癌，患者的中位肿瘤直径缩减比例为28%，PR率为45.8%。AXIPAN研究结果显示，阿昔替尼作为新辅助治疗，患者中位肿瘤直径缩减比例为17%，PR率为25%，部分肿瘤可进行肾部分切除术。一项多中心回顾性研究结果显示，经靶向治疗，84%的患者瘤栓水平稳定，12%的患者瘤栓水平降低。而如今的免疫治疗时代，多项进行中的新辅助临床研究也将阿昔替尼作为新辅助治疗方案。 肠粘膜阿昔替尼转运效率多样性以及肝脏酶代谢效率多样性，所以同剂量阿昔替尼口服后血药浓度存在个体差异，同时高血压等ADR与阿昔替尼疗效相关，因此阿昔替尼可进行剂量滴定。另外，阿昔替尼具有较好的安全性，较少出现脱靶效应的副作用，高血压、蛋白尿等是常见的副作用。 鲍一歌教授小结道，阿昔替尼作为第三代的选择性酪氨酸激酶抑制剂，对于VEGFR 1,2,3具有强效的抑制作用；阿昔替尼具有所有TKI药物中最短的半衰期，使其在停换药物、新辅助治疗中具有独特优势；阿昔替尼主要在肝脏代谢，肾功能不全患者可安全使用；阿昔替尼血药浓度存在个体差异可计量滴定，同时阿昔替尼副作用较少，在肾癌的免疫治疗时代存在联合治疗的巨大潜力。 云南省肿瘤医院泌尿外科副主任医师李瑞乾教授分享《阿昔替尼是否在晚期肾癌免疫治疗中位居基石地位》的相关内容。 2021年NCCN指南一线推荐免疫联合治疗，对低中高危患者优选；2020年CSCO肾癌指南均1级推荐免疫联合一线治疗中高危晚期肾癌，且仍高证据等级推荐VEGFR-TKI。 免疫联合抗血管生成治疗的理论基础是肿瘤血管的非正常化可能引起肿瘤微环境的免疫抑制和肿瘤的远处转移，而抗血管生成治疗能够使肿瘤血管正常化，从而增强免疫治疗效果。从作用机制看，TKI是靶向-免疫联合方案的理想选择，从疗效特征来看，TKI-免疫联合治疗具有互补作用。 阿昔替尼高效且高选择性抑制VEGFR-1,2,3，减少血管再生，快速降低肿瘤血流，快速降低血管渗透性，缩小肿瘤体积。JAVELIN Renal 101研究结果显示，PD-L1阳性人群中，avelumab+阿昔替尼组的PFS显著优于舒尼替尼（13.8个月 vs 7.2个月）；无论患者的PD-L1表达和风险分层，使用avelumab+阿昔替尼较舒尼替尼均有显著PFS和ORR获益；Avelumab+阿昔替尼较舒尼替尼显著延长一线、二线PFS之和和DOR。2020NCCN指南推荐Avelumab联合阿昔替尼一线治疗晚期肾癌。KEYNOTE-426研究结果显示，对于未经治疗的局部转移或远处转移的肾透明细胞癌患者，帕博利珠单抗联合阿昔替尼较舒尼替尼疗效更优，且在各亚组中均有获益或获益趋势（OS：HR 0.53，p<0.0001；12个月生存率：89.9% vs 78.3%；PFS：HR 0.69，p=0.0001，中位PFS 15.1个月 vs 11.1个月；ORR：59.3% vs 35.7%，p<0.0001）。2020NCCN指南I类推荐帕博利珠单抗联合阿昔替尼一线治疗晚期肾癌。 李瑞乾教授小结道，VEGFR-TKI联合PD-1/PD-L1抑制剂的联合治疗方案无论在机制上或临床疗效上均具有优势；阿昔替尼是新一代的VEGFR-TKI，起效迅速、对VEGFR具有高选择性抑制，是理想的联合治疗药物选择；阿昔替尼无论联合PD-L1抑制剂（Avelumab）或PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）均为mRCC患者带来显著生存获益，尤其是联合Avelumab的治疗方案，在所有风险分层的患者中均显示出显著PFS获益。 靶向药物仍是晚期肾癌治疗的基石，治疗晚期肾癌时应合理用药从而维持治疗时间。研究显示，舒尼替尼暴露量高的患者表现出更长的TTP、OS和ORR。因此使用舒尼替尼治疗时应尽可能维持使用50 mg/d，应避免治疗期间出现计划外的给药中断，在患者能够耐受的情况下增加剂量。舒尼替尼治疗过程中应熟悉不良反应的情况，提供患者教育，提供辅助护理如治疗之前预防常见的不良反应、治疗期间控制已发生的不良反应，以及个性化设定剂量和治疗计划等其他措施。 舒尼替尼中国Ⅳ期临床研究结果显示，59.2%可以完成50mg剂量 4/2 标准治疗方案，对舒尼替尼标准治疗耐受性差的患者积极进行剂量调整，患者最终可耐受，不良反应可管理。RAINBOW研究结果显示，根据耐受性将舒尼替尼 4/2方案进行剂量优化（4/2方案转2/1方案）可在数值上提升治疗时间、PFS和OS（中位PFS：30.2个月 vs 9.7个月，中位OS：未达到 vs 27.8个月）；且4/2方案剂量优化较原方案用药部分≥3级不良事件发生率下降。 方针强教授小结道，晚期肾癌药物治疗的目标是延长患者的生存期，提高患者的生活质量。为实现这一目标，应以最有效的剂量提供最有效的药物。并在给药期间，做好不良反应事件的预防和管理，从而减少减量、延迟或停药造成的对治疗效果的不利影响。 总结 基于以上内容的分享方针强教授总结道，目前阿昔替尼联合免疫治疗在国内是作为二线治疗用药，疗效确切且安全性良好；阿昔替尼药代动力学的特点使其作为新辅助治疗具有较大优势；肾癌的联合治疗是未来的趋势，相信靶向联合免疫治疗会给肾癌患者带来更大的生存获益。阿昔替尼药代动力学
阿昔替尼是否能在晚期肾癌免疫治疗中位居基石地位
晚期肾癌合理用药
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